Marcia Cross est née à Marlborough, dans le Massachusetts. Dès son plus jeune âge, elle souhaite devenir actrice ; elle aurait eu le déclic en jouant dans une pièce de fin d'année, à l'école.

A 18 ans, elle intègre les prestigieux cours d'art dramatique Julliard. Elle apparaît pour la première fois à la télévision en 1984, dans la série "The Edge of the Night". Mais en France, c'est dans le feuilleton "Melrose Place" qu'on la découvre. De 1992 à 1997, elle y interprète le docteur Kimberly Shaw. Ce personnage prévu à la base pour un seul épisode devint finalement récurrent ; les producteurs furent tellement impressionnés par l'interprétation de Marcia qu'ils étaient prêts à tout pour la faire rester, y compris ressusciter le docteur Shaw...

Par la suite, Marcia a fait quelques apparitions dans "Seinfield", "Cheers", "Ally Mcbeal", "Spin city",... Elle a également tourné dans quelques longs-métrages : "Living in fear", "Always say good-bye", "Dancing in Septembre", "Bad influence".

Son personnage de Bree Van De Kamp – une femme incarnant en apparence l'épouse idéale et la mère parfaite, mais qui est en réalité bourrée de névroses et au bord de la folie - dans la série "Desperate Housewives", qui fait un carton aux Etats-Unis depuis octobre 2004, marque le grand retour de Marcia Cross à la télévision. Cette série lui a d'ailleurs valu sa première nomination aux Golden Globes.

Côté cœur, on ne lui connaît pas de compagnon depuis le décès de l'acteur Richard Gordon, en 1993, avec qui elle resta de nombreuses années. Parallèlement à sa carrière d'actrice, Marcia poursuit ses études. Elle a récemment terminé son stage en clinique pour l'obtention de sa maîtrise de psychologie.